再生医学新亮点 外泌体 细胞秘密的小使者

 

「外泌体」这个新名词最近经常出现在大家眼前，在许多研究当中，也发现外泌体能够增强防护力，不仅在医疗保健有著重大贡献，甚至成为医美抗老的新希望，让人更加好奇，究竟外泌体是何方神圣？

 

长生不老、抗老化、防衰老是目前人类追求的目标之一，再生医学就是在此背景下产生的新领域，其中干细胞疗法是热门项目，但干细胞应用有其限制，如人体干细胞有伦理问题，大多数国家是禁用的，因此，「外泌体」有成为取代干细胞的趋势，也是近年来受注目研究课题。

 

认识外泌体

细胞生物学上有「囊泡」（vesicle，又称小泡），是指一类在细胞内体积较小、有特殊内含物的封闭囊状构造，外围有脂质双层分子膜包覆而成，目的在存放、消化、转运细胞产物或废物等。

 

细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是一类由活细胞借由旁分泌释放到周围环境中的双层脂质膜结构的微小囊泡，其中一种为「外泌体」（exosome），旁分泌（paracrine）则是指细胞分泌物不进入血液循环，只是经由扩散作用于邻近的靶细胞，进行细胞间信号传递的一种分泌方式。所以，外泌体是透过多泡状小体（multivesicular body、MVB）介导的独特途径经生物合成的细胞外囊泡。

 

外泌体是在大多数真核细胞的胞内体（endosome）区室中形成，多泡状小体是由向内萌芽进入胞内体腔的腔内膜小胞（intraluminal membrane vesicle，ILV）。当 MVB 与细胞膜融合时，ILV就以外泌体的形式释放。在多细胞生物中，外泌体和其他细胞外囊泡 存在于组织中，也可以在体液中找到，包括血液、尿液和脑脊髓液。在体外研究中，则从培养细胞（包括干胞）释放到培养基中。

 

外泌体大小受到多泡状小体大小的限制，因此通常被认为比大多数其他E细胞外囊泡更小，直径约为30～150nm，比细胞小得多。外泌体于1983年由Philip D. Stahl和Rose M. Johnstone等人在成熟的哺乳动物未成熟的红血球中发现，并于1987年被Johnstone等人命名为外泌体。

 

外泌体含有源自其来源细胞的各种分子成分，包括蛋白质和RNA。尽管外泌体的蛋白质组成会根据来源的细胞或组织而变化，但大多数外泌体含有一组共同进化的蛋白质分子。由蛋白质的大小、形状等估计一个外泌体含有约 2万个蛋白质分子。瑞典的一项研究首次发现外泌体中存在mRNA和小分子核糖核酸（microRNA，miRNA），外泌体也被证明可以运输双股DNA。

 

外泌体的作用与研究

外泌体含有源自其来源细胞的标记分子，并在从血液凝固、由细胞间信号传导到废物管理的各种生理过程中具有专门的功能。很多人对EV作为生物标记和治疗剂的临床应用越来越感兴趣，国际细胞外囊泡学会已经成立，并出版了专门研究EV的期刊《细胞外囊泡杂志》。

 

外泌体可以透过膜囊泡运输将分子从一个细胞运输到另一个细胞，进而影响树突状细胞和B细胞等免疫系统细胞攻击病原体和肿瘤，可能在介导免疫反应中发挥功能性作用。相反，外泌体的产生及其内容物可能受到作为外泌体来源的细胞所接收的分子讯号的影响。暴露于缺氧的肿瘤细胞会分泌具有高血管生成和转移潜力的外泌体，促进血管生成以适应缺氧微环境，并促进向更有利的环境转移。

 

外泌体的癌症疫苗平台的早期临床试验正在进行中，已经进行了几项使用患者来源的外泌体作为癌症免疫疗法的临床试验，但目前尚未获得完整的疗效。

 

源自红血球的外泌体含有成熟红血球中不存在的转铁蛋白受体，源自树突状细胞的外泌体已被证明可诱导和增强体内抗原特异性 T 细胞反应。此外，外泌体也可以由肾脏释放到尿液中，并可作为诊断工具。

 

尿液外泌体可用作摄护腺癌的治疗反应标记，肿瘤细胞分泌的外泌体可以向周围细胞传递讯号。最近的研究显示外泌体的释放与卵巢癌的侵袭性有关，从肿瘤释放到血液中的外泌体也具有诊断用途的潜力。

 

外泌体在体液中的显著稳定性使其可用作疾病生物标记的储存库。从大肠直肠癌细胞释放到血浆中的外泌体即使在不同温度下储存90天后也可以回收，并且储存在生物样本库中的人类血液样本可用于生物标记分析。

 

透过分析尿液中的外泌体的成分蛋白和miRNA，尿液中的外泌体可能有助于检测许多病理状况，例如泌尿生殖系统癌症和盐皮质激素（mineralocorticoid）诱导的高血压。在神经退化性疾病中，外泌体似乎参与了α-突触核蛋白（α-synuclein）的传播，并且正在积极研究中，包括作为监测疾病进展的手段和作为药物输送的载体。

 

科学家正积极研究外泌体在细胞间讯号传导中的作用，外泌体可与远离来源细胞的细胞融合并释放其内容物，可能影响受体细胞。例如在细胞之间穿梭的RNA，称为「外泌体穿梭RNA」，可能会影响受体细胞中蛋白质的产生。源自特定细胞（例如树突状细胞和B细胞）的外泌体，可能透过在细胞之间运输分子，来介导针对病原体和肿瘤的适应性免疫反应。

 

外泌体产品的应用

外泌体具有组织修复、赋活能力以及免疫调节等多项生长因子，抗炎细胞因子和遗传物质，因此，在肿瘤诊断、转移生长、组织损伤修复、免疫抗原及神经退行性疾病中有应用潜能，主要包括诱发细胞分化和产生旁分泌作用机制将活性成分转移至其他细胞，另外在老化组织上可提供很好的舒缓功效。

 

外泌体用在保养品时，外泌体会促进胶原蛋白的产生，有皮肤新生作用，进一步可达伤口愈合淡化细纹的效果，外泌体会促进胶原蛋白的产生，协助伤口初期愈合，淡化疤痕。

 

外泌体的分子小，容易吸收，在保养品中可以协助肌肤唤起赋活信号，甚至可直达构成胶原蛋白、玻尿酸主要来源的纤维母细胞，发挥由内而外保水、美白、收敛毛孔、调理因干燥发痒的敏感肌肤，恢复原本的光泽与弹性。